虽然杀人越来越多，但各地战事失利的坏消息还是不断传来，张献忠越来越怀疑入川是一个错误。他本以为蜀人容易征服，哪知道却让他陷入泥潭，连遭败绩。张献忠心里愤恨：“初谓蜀人易制，渐以出兵数败，士众反复；攘袂瞋目，有咀嚼蜀人之心”。张献忠认为反叛的原因是书生作怪，于是一个杀人计划出笼了。
张献忠登基大西皇帝的第二年，发布了一个诏书，要在成都举行“选举考试”，命令全川读书人，一律赴成都应考，考取者，将按等级授以官爵，如果不来应考，本人及全家斩首，不报告的邻居连坐。
命令一下，各地书生只得出发，来到成都，住进大慈寺，进去之后，就不许出门；一个月之后，各地报告，生员已经齐聚，加上原来应考的书生，四川读书人大多到了成都。于是，张献忠采取行动了。
有一个参加这次选拔的考生，名叫欧阳直，他在《蜀警录》中记载：
“读书人来齐了那天，自大慈寺门到成都南门，两旁各站甲士三层。在寺门口设一长绳，离地四尺，张献忠亲自边上‘验发’。”如果此人年龄尚小，身高不足四尺，或者张献忠看着顺眼，想留下来用，就命令站到一边。除此之外，即属检验合格，准许出发。“于是，每发一生员通过，前面有一人，手执高竿，悬白纸旗一幅，上书某府某州生员。教官在前，士子各领仆从行李在后，鱼贯而行，以为是去赴考场。到城门口，打落行李，剥去衣服，出一人，甲士即拿一人，牵在南门桥上斫入水中，师生主仆悉付清流，河水尽赤，尸积流阻，十余日方飘荡去尽。”
如此“考”了三天，除了十几名年龄幼小、张献忠看着喜欢想留为己用的孩子之外，剩下的进士、举人、贡生，连带其书童、仆人，共一万七千人，全杀死了。本来欧阳直也在被屠杀的行列里，张献忠看到他年幼，留作书记，直到张献忠死后，欧阳直才乘机逃出。
杀完书生后，张献忠又开始杀“医卜星相”等流民中的精英人物，因为这些人见识较广，流动性高，鼓动力强，有可能起来造反。他假托要做法事、或有大型工程招工等事项，把“僧道、医卜、阴阳诸流，及百工技艺人”等，骗到成都，“至则皆死”，仅和尚就杀了2000多人，其他人等更是不计其数。
虽然杀了这么多人，各地反抗浪潮还是风起云涌。川人倒下一个，站起一百，前赴后继，奋起反击，而且出现里应外合的趋势：反抗者从山里出来，攻击城市，城里人趁机开门，群起攻击张献忠的守城部队。
张献忠大惑不解，在其他地方，人民都对他战战兢兢，俯首帖耳，唯独川人，“恩之不附，威之不畏，屡抚屡叛，将若之何？”。他没有检讨自己的暴政，他没有思考川人如何活下去，却认定反叛的原因是城内有内奸，张献忠决定：在各地对城内市民“斩草除根”！
传教士利类思和安文思记录了成都屠城过程：
大顺次年十一月二十二日，张献忠开始屠城。他事先放出风声，说有大队敌军将至，宜操练兵马，准备御敌。接着，他集合部队，召集将官开会，传达了“剿洗全城，不留一人”的命令，命令说“成都百姓已暗通敌人，勾引大队入川，故当剿灭此城居民。尔等各宜秘密准备，不得遗漏军情”云云。
次日，屠城开始。成都城内所有百姓，除大西官员家属外，全都被搜出押解到南门和东门空地上，周围站满张献忠手下官兵。利类思慌忙赶到南门，安文思赶到东门，想劝负责的将官不要杀人，可是根本不起作用，杀人游戏已经开始：“无辜百姓男女被杀，呼号之声，惧绝心目，血流成渠。”
开始屠杀不久，张献忠亲自率马队来到南门外沙坝桥边，亲自观看屠杀场景。老百姓一见张献忠到来，“皆跪伏地下，齐声悲哭求赦云：‘大王万岁！大王是我等之王，我等是你百姓，我等未犯国法，何故杀无辜百姓？我等无军器，乃是守法良民，乞大王救命，赦我众无辜小民。’云云。”张献忠丝毫不为所动，反而破口大骂四川人忘恩负义，私通敌人，自寻死路。“随即纵马跃入人丛，任马乱跳乱踢，并高声狂吼：‘该杀该死之反叛。’随令军士急速动刑”。于是数万士兵齐动手，被杀之人越来越多，呼号之声越来越稀。最后，举目四望，只见城外尸积如山，“逐处皆尸，河为之塞，不能行船。锦绣蓉城顿成旷野，无人居住。一片荒凉惨象，非笔舌所能形容”。
在成都屠城的同时，其他各地也在进行屠城。由于各地人民屠杀殆尽，当时有文化能书写记录的人较少，留下来的资料不多。但简州人士傅迪吉弃学从商，正好拉布匹绸缎到简州城里贩卖，不巧遇上这次灾祸，后来幸运地逃脱了屠杀，他写了《五马先生纪年》，记录了他所经历的屠杀过程：
十一月初三，傅迪吉刚刚入城，就赶上张献忠从成都发兵，把简州城四面围住，然后进城搜检人口。看到张献忠军进城，大家赶快四处躲藏。但这些军人是搜查的高手，老百姓启能躲得过他们的眼睛，几乎所有人都被搜了出来，傅迪吉也不例外。
所有城内居民都被押解到城门外的河边空地上，在这里，他们度过了恐怖的一夜：“我遂入众人中，站立空坝。其时天色已晚，墙上河边塘火齐起，胜如白日。都督驻扎城楼。起更之时，我才随众人坐下。人挤太紧，果然无容足之地。幸喜我正在人群当中，四面围得千层，得免受张军的苦楚。那些离张军近的人，张军将棒乱打，犹不致死。后面坐在城墙下者，被墙上的张军推倒城墙垛子打烂而死，众恶贼遂拍掌大笑，以为取乐。伤哉伤哉，此日之天道安在哉？”
第二天一早，张军在北门外众人中选人，傅迪吉幸运地被选中参加了张献忠军。选过人之后，剩下诸人就没有用了，于是大开杀戒。“复闻举号三声毕，大叫各营传兵杀人。顿时只闻刀响，大杀逾时，与昨日不同，久之，尸满大坝，无人可杀，住刀。随拖死人下河，河面不知堆积几层。及视墙下，所存甚多，犹难计数”。杀完人后，“起营回州，将前留妇女尽杀，上成都去了，谓之卷塘”。
就这样，张献忠将其控制区内各地城内百姓杀尽。但城内也需要有人为军队服务，于是又从城外郊区或山区强迫村民进城。他认为杀掉了城内内应，就应该打胜仗了。
可是，各地还是不断有人反叛。同时，这时候清朝军队也打到了四川境内，占领了四川东部；而明朝残余的军队占领了四川南部。张献忠和明军、清军、农民军作战，都以失败告终，几个月都没有打过一次胜仗。张献忠认为是自己杀得不够，是城外的百姓还没有杀的原因导致的，又制定了“除城尽剿”的计划。